原标题：全文版 CDE 发布《立异药临床药理学研讨技能辅导准则（寻求意见稿）》

  近年来，立异药的研制日益增多。临床药理学研讨作为支撑探究性和确证性临床研讨规划和上市请求的重要理论依据，是立异药上市请求中的重要内容之一。为引导职业和研讨者充沛了解立异药临床药理学研讨内容，进一步辅导立异药临床药理学研讨的总体规划和点评，药品审评中心安排起草了《立异药临床药理学研讨技能辅导准则》。

  咱们诚挚地欢迎社会各界对寻求意见稿提出宝贵意见和主张，并及时反应给咱们，以便后续完善。寻求意见时限为自发布之日起1个月。

  临床药理学研讨作为立异药上市前临床研讨不行缺失 的研讨内容，可在立异药全体研制战略和各要害时刻点，结合临床研讨全体展开进行科学合理的研讨规划和考虑。临床药理学研讨成果是支撑探究性和确证性临床研讨规划和上市请求的重要科学依据，一起也是立异药上市请求申报材猜中惯例包含的内容，研讨成果用于支撑阐明书编撰。

  本辅导准则旨在为立异药研制进程中临床药理学研讨 的研讨内容、研讨机遇、总体规划等要害问题提出主张。这 些主张均需依据“详细药物详细问题详细剖析”的准则归纳点评。

  本辅导准则所述立异药包含化学药立异药和生物制品立异药（其间细胞医治产品、基因医治产品等可视状况参阅）。各项立异药临床药理学的详细研讨规划和数据剖析等可参阅相关辅导准则，比方《化学药立异药临床布次和屡次给药剂量递加药代动力学研讨技能辅导准则》、《新药研制进程中 食物影响研讨技能辅导准则》、《药物彼此效果研讨技能辅导准则》、《肾功用不全患者药代动力学研讨技能辅导准则》、《模型引导的药物研制技能辅导准则》、《集体药代动力学研讨技能辅导准则》等。

  本辅导准则首要环绕立异药上市前临床药理学研讨相 关问题进行论述。立异药上市后，依据不同的研讨意图或监 管要求等，或许会展开进一步的临床药理学研讨。上市后临 床药理学研讨的理念和技能办法等可参阅本辅导准则。

  科学合理的临床药理学（包含定量药理学）研讨可以进步立异药研制功率和成功率。近些年，立异药临床药理学研讨的理念和战略、技能手法和办法等较传统方法发生了改动，不只限于临床药代动力学（pharmacokinetics, PK）研讨，而是以研讨意图为导向，重视将立异药的剂量、露出量、生物标志物、临床结尾（包含有效性和安全性结尾）进行量化剖析，为后续临床研讨以及终究的药品阐明书引荐最优用法用量。临床药理学研讨贯穿于立异药上市前和上市后的全生命周期中。

  定量药理学关于立异药研制具有重要含义。模型引导的药物研制（Model-informed Drug Development）理念贯穿立异药研制全进程。建模与模仿技能可在多个要害决议方案点发挥重要效果。在立异药上市前整个临床研讨进程中，可选用模型引导的药物研制方法，不断堆集研讨数据，并及时剖析露出-效应联系（Dose-exposure-response）及其影响要素，为后续研制和注册供给依据，包含挑选最佳人群/亚人群、最佳用法用量、最佳给药时刻等。

  立异药取得上市批按时，会一起获批药品阐明书。阐明书中一般包含药品的根本特色信息、适应症、用法用量和临床实验成果等上市前的研讨成果。立异药临床药理学研讨成果所供给的支撑性依据贯穿在整个药品阐明书中，将表现在阐明书中的【用法用量】、【药代动力学】、【药物彼此效果】、【药物过量】、【忌讳】和【留意事项】等项目内容中，其他比方特别人群用药的内容也表现了临床药理学研讨成果，如肝功用不全患者、肾功用不全患者、儿童、老年人以及孕妈妈和哺乳期妇女等。

  临床药理学研讨是立异药临床研制的组成部分，主张前期拟定立异药临床药理学研讨的全体方案，拟定研讨方案时需进行体系考虑。在临床研制展开到不同阶段时（比方机制性验证（POM）、概念性验证（POC）和要害性临床研讨，依据已取得的研讨成果和相关范畴展开对研讨方案进行及时更新。

  临床药理学研讨方案一般包含各项研讨的方案执行时刻（处于临床全体研制的某个阶段）及其研讨内容和意图等。

  临床药理学研讨方案可以包含但不限于以下方面：临床药理学研讨方案列表、模型引导的药物研制方案以及生物标志物研讨方案等。临床药理学研讨方案列表一般包含临床药理学研讨内容、展开相关研讨的考虑、研讨机遇（临床研制的某一阶段）以及相关研讨总体规划考虑等。模型引导的药物研制方案一般对全体临床研制方案中为处理重要问题而展开的模型剖析进行方案。生物标志物研讨方案（如有）阐明怎么选用药理学生物标志物来支撑 POM 研讨，然后为 POC 研讨中的用法用量挑选供给依据，方案一起包含检测办法的开发和验证的阐明。

  立异药临床药理学研讨是问题导向的研讨，一般依据药物特性、拟开发适应症和临床医治范畴的特色规划相应的研讨，往往包含多个研讨项目。需阐明的是，立异药临床药理学研讨包含但不限于以下研讨内容，应依据药物特性、适应症特色、临床需求等归纳点评需展开的研讨内容，比方或许影响药物人体PK行为的内涵要素方面，除了儿科人群研讨之外，还需考虑展开老年人、妊娠、哺乳期等人群研讨，有时需考虑展开基因多态性研讨。

  需重视的是，临床药理学研讨成果有时不能直接作为辅导临床用药的科学依据，需结合露出-效应联系剖析进行归纳判别，比方是否需依据食物效应研讨成果然后设定服药和进食的联系，不只与食物对药物体内露出影响的程度有关，更重要的是需结合露出-效应联系剖析判别该程度的影响是否导致临床用药安全有效性的影响。除此之外，主张汇总各项研讨中搜集的PK数据，归纳剖析影响药物PK行为的内涵要素和外在要素，包含但不限于年纪、性别、体重、种族等。

  依据非临床研讨成果可对立异药在人体内的吸收、散布、代谢等状况进行猜测，并可用以解说临床研讨成果。如调查肠吸收和经过血脑屏障才能的渗透性研讨、体外蛋白结合研讨、肝脏代谢和药物彼此效果研讨等。体外药物代谢和药效学研讨一般为体内研讨规划供给依据，如体外研讨成果可为后续如体内药物彼此效果临床实验以及依据生理的药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic）模型构建等供给规划依据和重要参数。前期取得体外研讨成果将有助于后续临床实验的展开。有时需求在新药临床研制全程依据临床实验成果，随时规划针对性的体外研讨以答复某些特定的临床药理学问题。

  单次给药剂量递加（Single ascending dose, SAD）研讨和屡次给药剂量递加（Multiple ascending doses, MAD）研讨一般包含耐受性研讨和 PK 研讨等。其间，单次/屡次给药剂量递加 PK 研讨是最早探究立异药人体内 PK 行为并相关露出量与药物安全性联系的研讨，可结合在耐受性研讨中展开。

  SAD 研讨可以在较宽剂量规模内取得立异药单次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK 参数及行为特征、剂量份额特征、线性规模等数据。MAD 研讨可取得立异药屡次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK 参数及行为特征、剂量份额特征、线性规模、积蓄程度等数据。

  经过前期临床 PK 研讨，可以探究和了解给药剂量与药物体内露出之间的联系，点评药物制剂的合理性及制剂优化等。为了更早和更好地了解露出-效应联系，主张在 SAD 和MAD 研讨中尽或许调查较宽剂量规模内的药代动力学及药效学（如或许），为后续临床研讨方案的挑选供给依据。

  某些状况下，SAD 和 MAD 研讨不在健康受试者中展开，直接在患者中展开。

  患者 PK 研讨首要研讨药物在方针适应症人群中的 PK特征，以及患者与健康受试者 PK 差异。患者 PK 研讨成果为以患者为受试者的探究性和确证性临床实验供给规划依据。患者 PK 研讨有时是独立研讨，有时嵌套在点评患者效果和安全性的探究性和确证性临床实验中。

  在探究性和确证性临床研讨之前取得患者 PK 研讨数据，有助于认知立异药在拟开发适应症患者集体和亚集体中的体内 PK 行为，为后续临床研讨规划供给重要支撑性依据。立异药申报上市时一般需提交患者 PK 研讨成果。

  相同，主张在患者人群尽早树立露出-效应联系，并在此根底上进行剂量优化和个别差异的点评。

  物质平衡研讨调查立异药分子在人体内的吸收、代谢和分泌特征，获悉立异药体内原形药、代谢产品和代谢/消除途径和时刻进程等问题，其对全面认知立异药的临床用药安全有效性成果具有重要含义。物质平衡研讨成果比方半衰期较长的活性代谢物，对药物彼此效果研讨和后续探究性/确证性临床实验规划具有重要参阅效果，对肝/肾功用不全人群研讨的必要性供给依据。主张重视在人体物质平衡研讨中发现的未在动物实验中调查到的新代谢产品。

  物质平衡研讨一般在立异药上市前完结，主张在确证性临床研讨前完结。其间定性研讨主张尽早展开，依据研讨成果与动物研讨成果的差异，考虑后续完好的物质平衡研讨的展开机遇问题。放射核素示踪的物质平衡研讨主张统筹考虑研讨机遇问题。因为同位素标记作业耗时较长，并且假如发现活性代谢物会对后期临床研讨检测方针和安全性事情剖析等问题发生重要影响，主张尽早预备相关作业。

  食物影响研讨成果可用以支撑后续临床研讨中受试者服药和饮食时刻的规划安排，并终究用以辅导编撰阐明书。特别指出的是，露出的改动终究能否对临床用药带来显着影响，需结合临床研讨的安全有效性成果以及露出-效应联系剖析进行归纳点评，对临床用药有显着影响的需求在阐明书中清晰患者服药时是否可以一起饮食或许服药和饮食之间的时刻窗。

  可以考虑在临床研讨前期探究性调查食物对立异药制剂体内露出的影响，为后续临床研讨规划供给依据。

  一般应在确证性临床研讨前完结独立的食物效应研讨，研讨成果用以辅导确证性临床研讨中，受试者饮食和服药时刻联系的规划，防止食物作为稠浊要素影响对立异药安全性和有效性的点评。

  假如在探究性和确证性临床研讨前未调查食物对新药体内露出的影响，且临床研讨中受试者的饮食和服药状况未加操控，则食物对露出量的影响可搅扰对立异药安全性和有效性成果的点评剖析，或许导致研讨成果的过错解读，影响立异药研制。

  应对立异药确认的和或许的发生彼此效果的要素如代谢酶、转运体等展开药物彼此效果研讨，研讨成果将辅导后续临床研讨入排规范、联合用药、剂量调整等规划问题，将作为阐明书中相关内容的编撰依据。

  一般可依据体外酶学等研讨成果，决议药物彼此效果研讨展开的机遇，以及决议需调查的或许影响立异药体内露出的代谢酶或转运体等。假如临床前实验成果清晰了该产品经首要的代谢酶或转运体转运，以及对首要的代谢酶或转运体有按捺或诱导效果，主张展开 DDI 研讨。对临床用药有辅导含义的 DDI 研讨，应该在 NDA 申报前完结。

  前期展开药物彼此效果研讨，有助于后续探究性和确证性临床研讨的入排规范规划，不然，在取得相关研讨成果前，一般需求在后续临床研讨中规划相对严厉的入排规范，以保证受试者的安全性或有效性。假如不能经过入排规范操控DDI 的危险，则需求选用依据 DDI 的程度对立异药进行剂量调整的研讨规划。

  关于有广泛代谢特征的产品，或许需求展开多项体内药物彼此效果研讨，可以在全体立异药临床研讨战略中进行合理安排。

  在后期效果安全性研讨中，也可以搜集患者兼并用药信息，经过集体药代动力学的办法验证前期的健康人 DDI 实验成果是否适用于患者人群并发现新的 DDI 或许。

  立异药拟开发适应症人群包含肝脏和/或肾脏功用不全患者时应考虑展开相关患者人群的 PK 研讨。

  主张在立异药临床研制进程中点评肝/肾功用不全对药物 PK 的影响，以使肝/肾功用不全患者可以考虑被归入后续临床研讨中。

  肝脏和肾脏作为两大最重要的药物代谢和分泌途径，对大都创药物的 PK 都或许发生有临床含义的影响。假如立异药获批上市后不扫除会有肝功用不全或肾功用不全患者用药，因为肝功用或肾功用不全的患者对立异药体内露出量都或许有必定程度的影响，然后或许影响临床用药安全有效性，故立异药上市前展开肝功用和/或肾功用不全患者人群的 PK等研讨是必要的。

  肝功用不全患者可以下降肝酶代谢才能和胆道分泌功用，导致立异药发生不同程度的体内 PK 行为的改动，毒性或许活性代谢物的发生也会受到影响，故立异药一般需求展开肝功用不全人群的 PK 研讨。研讨成果将用以辅导后期临床研讨相关研讨人群的用药剂量，辅导阐明书编撰。

  肾功用不全患者因为肾脏病理改动，导致肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等发生改动，然后对首要经过肾脏分泌的立异药发生不同程度的体内 PK 行为的影响。即便非首要经过肾脏代谢的立异药，其吸收、蛋白结合率、安排散布乃至肝脏和肠道的代谢酶和转运体也会在肾功用下降的状况下发生改动。一般立异药需求展开肾功用不全患者体内 PK研讨。研讨成果将用以辅导后期临床研讨相关研讨人群的用药剂量，辅导阐明书编撰。

  主张在立异药临床前期研制进程中点评肝/肾功用不全对药物 PK 的影响，意图是经过前瞻性的研讨进行恰当的剂量调整，以使肝/肾功用不全患者可以考虑被归入后续临床研讨中。可依据临床研讨前期取得的临床研讨数据进行开始点评。点评可依据临床研讨取得的数据，也可选用建模与模仿战略。

  除非拟上市适应症或人群确认不包含儿科患者人群，其他状况一般均需展开儿科人群研讨。研讨成果用以辅导儿科人群用药方案。

  儿童的生长发育要素或许会不同程度影响药物的吸收、散布、代谢和分泌，导致不同年纪段患儿的临床危险不同。因此在考虑到适应症年纪的根底上，应优先在较大年纪段的患儿中展开儿科人群 PK 研讨。

  在立异药临床研讨前期阶段，一般经过相对生物利费用研讨调查不同的处方、工艺、剂型、规范、给药途径等状况下的露出量和吸收速率的相似性状况，或结合立异药理化性质和拟开发的临床适应症特色等，不断完善立异药制剂的处方和工艺，为立异药后续开发供给依据。

  有时考虑展开肯定生物利费用研讨。比方立异药一起开发静脉和非静脉给药剂型时，此刻可经过肯定生物利费用研讨取得非静脉给药途径的肯定吸收百分数。

  立异药临床研讨要害临床研讨前乃至上市前（完结要害临床研讨后）改动剂型、改动出产场所或扩大出产批量等状况时，一般需展开生物等效性研讨，以支撑与此前完结悉数临床研讨数据的可桥接性。

  临床研讨全进程中都有展开生物利费用/生物等效性研讨的或许性。要害生物利费用/生物等效性研讨展开较晚有必定危险，比方出产场所改动后制剂的要害临床研讨现已 展开乃至现已完结，可是相关生物等效性研讨成果未能到达 生物等效，则前期取得的出产场所改动后制剂的临床研讨数 据将或许无法桥接。

  广义的药物效应包含效果和不良反应。本辅导准则中药物效应相关内容适用于依据药物效果机理的上述两种不同的效应。

  表征药物效应的方针有多种，包含生物标志物、前期临 床结尾/代替结尾、临床结尾等。

  生物标志物在量效联系研讨中被广泛运用，可被定量、 动态丈量。生物标志物对立异药临床研讨规划和上市剂量选 择供给依据。

  生物标志物的改动对药物效果机理进行验证的一起，对 药物效应也进行了定量、动态的探查。

  假如药物靶点在健康受试者和患者人群都存在，药物效 应研讨可以最早开始于健康受试者的前期临床研讨。为了尽 早了解认知药物的药理学特性，主张尽早搜集生物标志物信 息，不断依据新取得的研讨数据进行 PK/PD 剖析。

  在患者人群中进行的前期临床研讨，药效学方针除了与 药物效果靶点相关的生物标志物，也可以是前期临床结尾或 者代替结尾，比方空腹血糖、血压、血脂或许肿瘤呼应率等。

  这类方针一般具有循证医学依据，与长时刻的临床结尾存 在清晰的相关性，并且这类方针一般在短期临床实验中可定 量、动态调查。

  这类方针尽管不是金规范的长时刻临床结尾，但其对立异 药用法用量的挑选具有重要辅导含义，并且对长时刻临床结尾 的猜测十分重要。因为前期临床结尾/代替结尾较长时刻临床终 点相对改动较快，并且变异度相对较小，常是拟定和优化患 者人群用法用量的最具可行性的结尾。

  临床结尾是立异药研制药效学方针的金规范。临床结尾 一般需求较长时刻发生改动，需求较长时刻的随访调查，并 且往往个别间变异度大，所以相应临床研讨周期长、样本量 大、本钱高。

  但也正因如此，立异药剂量优化仍然可以继续经过以临 床结尾金规范为药效学方针的确证性临床研讨进行。在大样 本量的确证性临床研讨中，患者受试者的整个集体和各种亚 群的量效联系都具有满足数据进行量化，然后支撑以终究临床结尾为辅导，进行整个患者集体和不同亚群的最优化用法 用量的拟定。故很有必要针对确证性临床研讨成果进行量效 剖析，挑选用以申报上市的最优用法用量。

  跟着体内研讨数据的堆集，体外药效动力学研讨数据的 权重在逐渐下降，可是关于某些适应症，体外药效动力学研 究对后期临床研讨的含义十分严重。比方抗感染药物，一般 经过体外药效动力学研讨取得药物的抗菌谱以及其他重要 的药效学方针，对临床研讨的剂量挑选和给药频率有重要的 辅导含义。有些特别状况下无法展开人体研讨，体外药效动 力学研讨数据可以作为 PK/PD 剖析的支撑性依据。

  在支撑立异药上市的确证性临床研讨之前，一般经过开 展探究性临床研讨探究最佳患者人群、最佳剂量、最佳给药 时刻和最佳给药频率等。从临床药理学剂量优化的视点，探 干脆临床研讨一般包含对多个剂量水平或许不同给药频率 （比方一天一次和一天两次给药）等不同给药方案的探究， 研讨成果为确证性临床研讨的用法用量供给重要依据。

  关于某些适应症，前期临床研讨的效果和安全性方针不 能精确猜测长时刻临床效果和安全性方针，从临床药理学剂量 优化的视点，此刻确证性临床研讨主张继续研讨多个剂量水相等问题，然后以长时刻临床效果和安全性方针为根底优化最 终全体患者和各个亚群的用法用量。主张在确证性临床研讨 中搜集尽或许多患者的 PK 数据，以便进行患者露出-效应关 系剖析，为最优用法用量和产品阐明书的编撰供给理论依据。

  作为点评立异药是否会有 QT 延伸危险的手法，体外实 验结合动物体内实验在扫除立异药 QT 延伸危险全体依据链 中的效果越来越重要，尤其是在健康受试者中展开 QT 临床 研讨存在应战的状况下。

  药物有时引起心室复极化推迟，表现为心电图 QT 间期 延伸，有潜在或许出现顶级改动性室速(TdP)，然后导致猝死。ICH 要求一切非抗心律反常药物在上市前需进行 QT/QTc 间 期延伸以及潜在致心律反常效果的临床研讨。包含全面 QT 研讨（TQT 研讨）和血药浓度－QTc（C-QT）间期定量剖析 研讨。

  QT/QTc 间期延伸临床研讨一般在健康志愿者中进行， 出于安全性考虑时可以挑选患者人群。TQT 研讨一般在 II 期临床研讨同期或以后进行，在 III 期研讨前完结。血 C-QT 研讨一般在Ⅰ期临床研讨单次给药剂量递加和屡次给药剂量递加阶段展开。III 期临床研讨规划前需取得 QT/QTc 间期延伸临床研讨成果，以辅导 III 期临床研讨规划是否需求强化心电图查看。

  药物给药剂量、体内露出量、药物效应（包含安全性和有效性）之间的联系及其影响要素和或许的机制，是立异药临床药理学研讨的核心内容，贯穿临床研制一直。露出-效应联系是立异药临床研制进程中进行用法用量规划、调整和优化的依据，关于辅导立异药后续研制决议方案（如是否有必要继续研制等）、临床研讨方案规划、用法用量方案、灵敏人群的挑选、危险管控办法的拟定、药品阐明书编撰等具有重要含义。一起，露出-效应联系还有助于前期的机制验证和概念验证。

  露出-效应联系是连接给药剂量和药物效果/安全性方针的重要内容。在整个剂量-露出-效应的依据链中，药代动力学量化了剂量和露出量之间的联系以及引起个别间露出量差异的要素，而露出-效应联系则进一步量化了药物露出量和效果/安全性方针的联系以及不同亚群乃至不同个别在效果/安全性方针上的差异及其影响要素。

  依据前期生物标志物或许代替结尾的露出-效应联系剖析，可以辅导后期临床研讨的用法用量的挑选和优化。而依据长时刻临床效果/安全性方针的露出-效应联系剖析，除了可以用于点评获益危险比、优化用法用量等，还可以成为药物有效性的重要依据。主张跟着临床研讨数据的不断堆集，对药物的露出-效应联系进行继续完善和更新。

  立异药进入人体临床研讨伊始，主张尽早展开剂量-露出-效应联系研讨和剖析。可考虑在单次/屡次剂量递加等前期研讨阶段搜集和检测药物有效性和安全性相关方针。药效学方针选取时，应重视所选取方针与临床结尾的相关性状况，相关性越强，露出-效应联系剖析成果越牢靠，据此挑选的用药方案则越有利于后续临床研讨尤其是要害临床研讨的展开，能更好反映立异药实在的获益和危险状况。露出-效应联系剖析贯穿整个立异药研制进程，是进步每个临床阶段研讨成功率和优化终究患者用法用量的根底。

  依据个别密布 PK 数据的非房室模型和房室模型剖析办法在量化小样本均匀 PK 参数范畴有重要效果，大都健康受试者临床实验，比方生物利费用和生物等效性研讨、食物效应研讨、药物彼此效果研讨、肝/肾功用不全等特别人群患者研讨等，都依据此类研讨办法。

  经典药代动力学研讨一般选用密布采样规划并用描绘性计算办法陈述研讨成果，例如研讨结尾方针的均匀值、中位数、最小值、最大值、规范差、几许均值、频数（率）等，开始描绘药物的 PK、PD 及安全性特征。最常见的 PK 剖析是运用非房室模型剖析法（NCA）来描绘药物的 PK 参数。

  依据模型的研讨办法运用于立异药研制的各个阶段，常用模型包含集体药代动力学模型、依据生理的药代动力学模型、依据模型的荟萃剖析、疾病展开模型等。

  集体药代动力学首要用于依据大样本的患者和健康受试者 PK 数据来研讨构成个别间露出量差异的要素，密布和稀少数据都可以被选用。集体剖析办法的优势是可以调查 PK、PD 的个别间变异、剖析变异来历，如内涵要素和外在要素对总变异的奉献并量化无法确认来历的随机变异，结合药物露出-效应联系剖析的成果，判别是否需求对某些特别人群进行相应的剂量调整。

  跟着新药研制常识的堆集，一些跟人体相关的影响药物PK 的共性常识逐渐完善，可以被用于构建依据生理的药代动力学模型。这种剖析办法可以用于辅导药物彼此效果等研讨。运用此类模型时主张与监管部门交流。

  近年来，一些新技能的理论和办法得到了快速展开，逐渐运用于立异药临床药理学（包含定量药理学）研讨中的露出-效应联系剖析、用法用量规划和优化等范畴，如定量体系药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）、机器学习（Machine Learning）、人工智能（Artificial Intelligence, AI）等。立异药开发人员可以在科学合理的条件下，选用这些新技能进行研讨探究。选用新技能和新办法时，应有必定的点评或验证。

  在今世立异药研制全进程中，临床药理学各项研讨的研讨规划、展开机遇等都发生了改动，具有必定的灵活性，可依据详细药物的全体临床研讨战略和进程进行规划考虑。这些研讨意图不同的临床药理学研讨项目可以独立展开，也可以规划为答复不同问题的组合研讨，或许将具有特定研讨意图的临床药理学研讨嵌套在 II、III 期临床研讨中进行。

  前文所述的各项临床药理学研讨可以进行独立研讨规划，采纳别离展开某项研讨的战略展开研讨。此刻，可以防止或削减研讨成果解读时的彼此搅扰问题。独立研讨规划的临床药理学研讨成果将更实在牢靠反映单一要素下立异药的药代动力学和药效动力学特征，比方剂量-露出联系、食物效应等问题，一般可作为编撰阐明书相关内容的稳健依据。

  有些状况下，不同临床药理学研讨项目或许可以兼并到同一个研讨中，即在同一个研讨中调查和答复不同临床药理学问题。比方在前期单次/屡次剂量递加研讨中一起展开开始物质平衡研讨或 C-QT 研讨，一起探究性调查食物效应或某项代谢酶/转运体的药物彼此效果状况等。

  此刻，应充沛重视和详细剖析该项兼并研讨的方案规划的科学合理性，并充沛评论该项兼并研讨的数据成果关于答复不同临床药理学问题（研讨意图）的可行性，应重视不同临床药理学问题之间的彼此影响。

  某些临床药理学研讨可以经过恰当规划嵌套在安全有效性临床研讨中。嵌套方法可以不同，比方独自某集体调查PK 或 PK/PD 问题，或许悉数临床研讨受试者均调查这些问题。

  为进行人体药代动力学/药效学剖析，应搜集参加临床研讨的尽或许多的受试者的 PK 数据，从前期单次和屡次给药剂量递加健康受试者或患者的密布 PK 数据到确证性临床研讨患者的稀少 PK 数据，用于探究个别间 PK 变异的来历以及进行患者体内露出-效应联系剖析。

  化学药立异药和生物制品立异药的临床药理学研讨的必要性和研讨规划等考量也有所不同。

  相关于化学药物结构已知，大大都的生物制品是杂乱的混合物，其掩盖面广，包含疫苗、血液制品、细胞医治、基因医治和医治性蛋白药物等。其间医治性蛋白药物与化学药物的研讨办法较为挨近，但因分子结构存在较大差异，二者的临床药理学研讨也存在不同之处。

  在药物吸收方面，与大大都医治性蛋白药物经过肠道外途径给药不同，化学药物的结构、理化性质和生化特性能使其经过被迫分散或自动转运进入细胞和/或细胞核而发生药理学效果。大都化学药物经过优化后可以做到口服给药。在研制进程中一般会触及到食物影响和与按捺胃酸药物的彼此效果的研讨。

  化学药物在体内经过代谢酶代谢时，或许构成活性代谢产品，自身也或许是代谢酶的按捺剂或诱导剂；其体内进程一起受转运体的调理，也有或许按捺或诱导转运体。需依据体外代谢酶和转运体的研讨成果来拟定药物彼此效果以及物质平衡等临床药理学研讨方案。

  在考虑和规划遗传药理学研讨时，化学药物应留意所触及的代谢酶和转运体是否存在遗传多态性，并依据遗传多态性或许发生的影响挑选不同的研讨办法。

  关于医治性蛋白药物，其在体内经催化降解为小的蛋白或氨基酸并经过肾脏排出体外。物质平衡研讨对确认医治性蛋白药物的代谢及分泌办法一般含义不大。药物彼此效果研讨的考虑首要有以下方面：（1）自身是炎性因子或可以调理炎性因子，然后改动代谢酶的表达，（2）经过影响生理进程（比方胃排空），然后改动其他药物的吸收，（3）影响药物靶点或靶点介导的药物消除而发生药物彼此效果，（4）经过影响 FcRn 而发生药物彼此效果，（5）为免疫按捺剂，经过影响免疫原性而发生药物彼此效果。针对医治性蛋白药物消除和代谢的特定研讨（如微粒体、全细胞或安排匀浆研讨）以及体外代谢物判定的必要性和可行性，应视详细状况而定。

  在特别人群研讨中，比方肝/肾功用不全人群中，需求归纳考虑方针医治人群的肝/肾功用水平，肝脏和肾脏在药物铲除进程中的奉献程度。比方药物首要经肝脏代谢（医治性蛋白药物在肝脏降解）时，应考虑并规划肝功用不全人群研讨。当药物首要经肾脏排出（医治性蛋白药物分子量小于 69KDa）时，应考虑并规划肾功用不全人群研讨。

  当医治性蛋白药物包含 Fc 段时，应考虑和点评 FcRn 遗传多态性对药物 PK 和有效性的影响。

  免疫原性的调查应贯穿医治性蛋白药物整个临床研讨一直。免疫原性问题或许影响生物制品立异药体内 PK 行为以及立异药临床安全和有效性成果。

  在立异药申报上市申报材料的临床药理学概述性内容中，应供给一切临床药理学研讨项意图列表。应扼要介绍已完结的体外研讨，以协助论述药物效果机制（Mechnism of Action，MoA）和解说 PK、PD（包含效果和安全性）数据等，如渗透性（比方肠吸收、经过血脑屏障）、蛋白结合、肝脏代谢和药物彼此效果等。应扼要总述各项人体临床药理学研讨成果，如健康受试者和/或患者的 PK、PD 和 PK/PD联系的研讨，以及内涵和外在要素对 PK 和 PK/PD 联系的影响等。应扼要论述研讨规划和数据剖析的要害信息，比方研讨剂量的挑选、研讨人群、调查的内涵或外在要素的挑选、PD 结尾的挑选以及选用经典办法或许依据模型等办法搜集和剖析数据用于点评 PK、PD 等。

  立异药上市申报材猜中应提交每一项独立临床药理学研讨的详细内容，比方食物效应研讨、药物彼此效果研讨和肾功用不全患者 PK 研讨等，包含研讨方案（需供给每次方案的修订版别、修订依据、道德批件等）、计算剖析方案，研讨总结陈述，计算剖析陈述等。剖析体内研讨成果时，应结合体外研讨数据，进行体内-体外相关性剖析。

  应重视 PK和 PD 成果的反常数据，充沛剖析个别间和个别内变异及其带来的临床影响。应提交完好的药代动力学研讨陈述、集体药代动力学研讨陈述、露出-效应联系剖析陈述等。除惯例申报材料要求外，应供给全面的 PK 参数，包含但不限于铲除率、表观散布容积、消除半衰期、AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax等。集体药代动力学研讨陈述和露出-效应联系剖析陈述等应按照国内外相关法规和辅导准则要求供给全面的原始数据和程序代码等。除了描绘性数据成果剖析之外，主张尽或许一起运用图表等方法直观出现研讨成果和影响的决议方案。

  依据临床结尾方针或非临床结尾方针进行的露出-效应联系剖析来支撑药物效果或许要害临床研讨剂量和申报上市剂量时，应在露出-效应联系陈述中详细论述所挑选方针的科学合理性，以及与临床结尾的相关性。

  假如某项临床药理学研讨展开了多个独立研讨，比方某立异药展开了多个独立的 PK 研讨，此刻应依据数据汇总和剖析数据集状况，收拾相关内容，并完好递交到监管组织。将多项独立研讨成果汇总后进行剖析和解读时，应充沛剖析不同研讨的要害规划（比方不同的研讨剂量、采血点等）的异同点，以及关于汇总数据剖析的可行性和成果解读的影响等。

  关于多个临床药理学研讨项目兼并到同一个研讨的状况，应供给该研讨的详细方案规划及其科学考量、研讨成果关于答复不同临床药理学问题的可行性。假如以兼并研讨的研讨成果直接作为阐明书中临床药理学相关问题的科学依据，应在申报材猜中充沛剖析科学合理性。

  依据临床研讨详细规划，经过嵌套研讨搜集到的临床药理学研讨数据，可选用建模与模仿办法进行数据剖析。

  立异药申报上市的一起，应依据阐明书拟定的相关法规要求，结合非临床和临床等研讨成果草拟阐明书内容，并提交监管部门。

  假如未展开某项临床药理学研讨，需在申报材猜中充沛论述科学合理性和原因，一起论述阐明书中相关项意图编撰内容及其科学考虑等。

  比方立异药上市前未展开任何食物效应研讨或许确证性实验中悉数受试者均空腹服用研讨药物时，一般阐明书的用法用量只能选用空腹服用办法，这将对立异药上市后患者服药带来必定的依从性问题。

  关于稀有病用药和附条件同意上市等特别状况，可结合药物特性、适应症患者和临床需求等状况详细问题详细评论和归纳点评。

  4. 《模型引导的药物研制技能辅导准则》，NMPA，2020 年12 月

  5. 《集体药代动力学研讨技能辅导准则》，NMPA，2020 年12 月

  6. 《儿科用药临床药理学研讨技能辅导准则》，NMPA，2020年 12 月

  7. 《儿科人群药代动力学研讨技能辅导准则》，NMPA，2014年 7 月

  8. 《药物彼此效果研讨技能辅导准则（试行）》，NMPA, 2021年 1 月

  9. 《医治性蛋白药物临床药代动力学研讨技能辅导准则》，NMPA, 2021 年 2 月

  10. 《化学药立异药临床布次和屡次给药剂量递加药代动力学研讨技能辅导准则》（待发布），NMPA, 2021 年

  12. 《肾功用不全患者药代动力学研讨技能辅导准则》（待发布），NMPA

  13. 《立异药研制进程中生物利费用和生物等效性研讨的一般考虑》（待发布），NMPA

  全文版 CDE 揭露寻求《新药研制进程中食物影响研讨技能辅导准则（寻求意见稿）》

  全文版 CDE 揭露寻求《立异药人体生物利费用和生物等效性研讨技能辅导准则（寻求意见稿）》

  全文 CDE发布《肾功用不全患者的药代动力学研讨技能辅导准则（寻求意见稿）》