跟着国内立异药研制的日益增多，为引导新药研制企业充沛了解立异药临床药理学研讨内容，进一步辅导立异药临床药理学研讨和点评，药审中心安排拟定了《立异药临床药理学研讨技能辅导准则》（见附件）。

  依据《国家药监局归纳司关于印发药品技能辅导准则发布程序的告诉》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局检查赞同，现予发布，自发布之日起施行。

  临床药理学研讨作为立异药上市前临床研讨不行缺失的研讨内容，可在立异药全体研制战略和各要害时刻点，结合临床研讨全体展开进行科学合理地研讨规划和考虑。临床药理学研讨成果是支撑探究性和确证性临床研讨规划和上市请求的重要科学依据，一起也是立异药上市请求申报材猜中惯例包含的内容，研讨成果用于支撑阐明书编撰。

  本辅导准则旨在为立异药研制进程中临床药理学研讨的研讨内容、研讨机遇、总体规划等要害问题提出主张。这些主张均需依据“详细药物详细问题详细剖析”的准则归纳点评。

  本辅导准则所述立异药包含化学药立异药和生物制品立异药（其间细胞医治产品、基因医治产品等可视状况参阅）。各项立异药临床药理学研讨的详细规划和数据剖析等可参阅相关辅导准则，比方《化学药立异药临床布次和屡次给药剂量递加药代动力学研讨技能辅导准则》、《医治性蛋白药物临床药代动力学研讨技能辅导准则》、《新药研制进程中食物影响研讨技能辅导准则》、《药物彼此效果研讨技能辅导准则》、《肾功用不全患者药代动力学研讨技能辅导准则》、《立异药人体生物利费用和生物等效性研讨技能辅导准则》、《模型引导的药物研制技能辅导准则》、《集体药代动力学研讨技能辅导准则》等。

  本辅导准则首要环绕立异药上市前临床药理学研讨相关问题进行论述。立异药获批上市后，依据不同的研讨意图或监管要求等需展开进一步的临床药理学研讨时，其研讨理念、研讨规划和技能办法等，可参阅本辅导准则。

  科学合理的临床药理学（包含定量药理学）研讨有助于深化了解药物在体内的效果进程和机制等，然后进步立异药研制功率和成功率。近些年，立异药临床药理学研讨的理念和战略、技能手段和办法等较传统方式发生了改动，不局限于临床药代动力学（Pharmacokinetics, PK）研讨，而是以研讨问题为导向，重视将立异药的剂量、露出量、生物标志物、临床结尾（包含有效性和安全性结尾）进行量化剖析，为后续临床研讨的规划供给辅导以及为终究的药品阐明书引荐用法用量。临床药理学研讨应贯穿于立异药上市前和上市后的全生命周期中。

  定量药理学关于立异药研制具有重要含义。模型引导的药物研制（Model-informed Drug Development, MIDD）理念贯穿立异药研制全进程。建模与模仿技能可在多个要害决议方案点发挥重要效果。在立异药上市前的整个临床研讨进程中，可选用模型引导的药物研制方式，不断堆集研讨数据，并及时剖析剂量-露出-效应联系（Dose-exposure-response relationship, D-E-R relationship）及其要害影响要素，为后续研制和注册供给依据，包含挑选优化的方针适应症人群/亚人群、用法用量等。

  立异药取得上市批按时，会一起获批药品阐明书。阐明书中一般包含药品的根本特色信息、适应症、用法用量和临床研讨成果等上市前的研讨成果。立异药临床药理学研讨成果所供给的支撑性依据贯穿在整个药品阐明书中，将表现在阐明书中的【用法用量】、【药代动力学】、【药物彼此效果】、【药物过量】、【忌讳】和【留意事项】等项目内容中，其他比方特别人群用药的内容也表现了临床药理学研讨成果，如肝功用不全患者、肾功用不全患者、儿童、老年人以及孕妈妈和哺乳期妇女等。

  临床药理学研讨是立异药临床研制的组成部分，主张前期拟定立异药临床药理学研讨的全体方案，拟定研讨方案时需进行体系考虑。临床药理学研讨方案一般包含各项临床药理学研讨的方案执行时刻（处于临床全体研制的某个阶段）及其研讨内容和意图等。在临床研制展开到不同阶段时（比方机制性验证（Proof of Mechanism, PoM）、概念性验证（Proof of Concept, PoC）和要害性临床研讨），依据已取得的研讨成果和相关范畴展开对研讨方案进行及时更新。

  临床药理学研讨方案包含但不限于临床药理学研讨方案列表、方案展开时刻等内容，可包含模型引导的药物研制方案（如有）和生物标志物研讨方案（如有）等。

  临床药理学研讨方案列表一般包含临床药理学研讨内容、展开相关研讨的考虑、研讨机遇（处于临床全体研制的某个阶段）以及相关研讨总体规划考虑等。模型引导的药物研制方案一般对全体临床研制方案中为处理重要问题而展开的模型剖析进行方案。生物标志物研讨方案阐明怎么选用药理学生物标志物来支撑PoM研讨，然后为PoC研讨中的用法用量挑选供给依据，方案一起包含检测办法的开发和验证的阐明。

  立异药临床药理学研讨是问题导向的研讨，一般依据药物特性、拟开发适应症和临床医治范畴的特色规划相应的研讨，往往包含多个研讨项目。需阐明的是，立异药临床药理学研讨包含但不限于本辅导准则所列出的以下研讨内容，应依据药物特性、适应症特色、临床需求等归纳点评需展开的研讨内容，比方或许影响药物人体PK特征的内涵要素方面，除了儿科人群和肝/肾功用不全患者研讨之外，还需考虑展开老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功用不全等人群研讨，有时需考虑展开遗传药理学研讨。

  需重视，临床药理学研讨成果作为辅导临床用药的科学依据时，一般需结合露出-效应联系剖析进行归纳判别，比方是否需依据食物影响研讨成果然后设定服药和进餐的联系，不只与食物对药物体内露出影响的程度有关，更重要的是需结合露出-效应联系剖析判别该程度的影响是否具有临床含义，即是否对临床用药安全有效性发生影响。

  除此之外，主张汇总临床研制阶段各项研讨中搜集的PK数据，归纳剖析影响药物PK特征的内涵要素和外在要素，包含但不限于年纪、性别、体重、种族、药物彼此效果等。

  依据非临床研讨成果可对立异药在人体内的吸收、散布、代谢等状况进行猜测，并可用以解说临床研讨成果。比方调查肠吸收和经过血脑屏障才能的渗透性研讨、体外蛋白结合研讨、肝脏代谢和药物彼此效果研讨等。体外药物代谢和药效学研讨一般为体内研讨规划供给依据，比方体外研讨成果可为后续如体内药物彼此效果临床研讨以及依据生理的药代动力学（Physiologically-based Pharmacokinetic, PBPK）模型构建等供给规划依据和重要参数。前期取得的体外研讨成果将有助于后续临床研讨的展开。有时需求在立异药临床研制全程依据临床研讨成果，当令规划针对性的体外研讨以答复某些特定的临床药理学问题。

  单次给药剂量递加（Single-ascending Dose, SAD）研讨和屡次给药剂量递加（Multiple-ascending Doses,MAD）研讨一般包含安全耐受性点评和PK点评等。其间，单次/屡次给药剂量递加PK研讨是最早探究立异药人体内PK特征并相关露出量与药物安全性（有时包含药效）联系的研讨，可结合在耐受性研讨中展开。

  SAD研讨可以在较宽剂量规模内取得立异药单次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量份额特征、线性规模等数据。MAD研讨可取得立异药屡次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量份额特征、线性规模、时刻依赖性、积蓄程度等数据。

  经过前期临床PK研讨，可以探究和了解给药剂量与药物体内露出之间的联系，点评药物制剂的合理性及辅导制剂优化等。为了更早和更好地了解露出-效应联系，主张在SAD和MAD研讨中尽或许调查药物在较宽剂量规模内的PK及药效动力学（Pharmacodynamics, PD；如或许），为后续临床研讨方案的挑选供给依据。

  前期SAD和MAD研讨一般在健康志愿者中进行。有时，SAD和MAD研讨可依据药物的特性、适应症特色和临床需求等挑选患者展开研讨。

  患者PK研讨首要研讨药物在方针适应症人群中的PK特征，以及患者与健康志愿者（如有）的PK差异。患者PK研讨成果为以患者为受试者的探究性和确证性临床研讨供给规划依据。患者PK研讨有时是独立研讨，有时嵌套在点评患者效果和安全性的探究性和确证性临床研讨中。

  在探究性和确证性临床研讨之前取得患者PK研讨数据（如在I期或II期临床研讨前期阶段展开小样本患者PK研讨，以获取患者PK特征），有助于认知立异药在方针适应症患者人群和亚集体中的PK特征，为后续临床研讨规划供给重要支撑性依据。立异药申报上市时一般需提交患者PK研讨成果。

  相同，主张在患者人群尽早树立露出-效应联系，并在此根底上进行剂量优化和个别差异的点评。

  物质平衡研讨调查立异药在人体内的吸收、代谢和分泌特征，阐明原型药及其代谢产品在人体内代谢/消除的途径和时刻进程等问题，其对全面认知立异药的临床用药安全有效性成果具有重要含义。物质平衡研讨成果对药物彼此效果研讨和探究性/确证性临床研讨规划具有重要参阅效果，对肝/肾功用不全人群研讨的必要性供给依据。主张重视在人体物质平衡研讨中发现的未在动物试验中调查到的新代谢产品和与其他物种体内不成份额的高浓度的代谢产品。

  物质平衡研讨一般主张在确证性临床研讨开端前完结。主张在前期临床研讨中尽早展开体循环代谢产品的定性研讨，并依据人体代谢研讨成果与动物代谢研讨成果的差异，考虑后续完好的物质平衡研讨的展开机遇问题。

  假如发现人体特有代谢物、活性代谢物和/或高份额代谢物会对后期临床研讨检测方针和安全性事情剖析等问题发生重要影响，主张统筹考虑研讨机遇问题。选用放射性同位素示踪法时，因为放射性同位素标记作业耗时较长，主张尽早预备相关作业。

  食物影响研讨调查的是与不进餐比较，受试者进餐后立异药体内露出的改动，以及不同类型的饮食对露出的影响。

  食物影响研讨成果可用以支撑后续临床研讨中受试者服药和饮食类型或时刻的规划安排，并终究用以辅导编撰阐明书。特别指出，食物引起的露出的改动终究能否对临床用药带来显着影响，需结合临床研讨的安全有效性成果以及露出-效应联系剖析进行归纳点评。当食物引起的露出水平的改动对临床用药有显着影响时，需求在阐明书中清晰患者服药时是否可以一起饮食或许服药和饮食之间的时刻窗。如拟上市制剂与临床研讨所用制剂不同，主张重视拟上市制剂的食物影响问题。

  可以考虑在临床研讨前期开端调查食物对立异药制剂体内露出的影响，为后续临床研讨规划供给依据。

  最好在确证性临床研讨前完结食物影响研讨，研讨成果用以辅导确证性临床研讨中，受试者饮食和服药时刻联系的规划，防止食物作为稠浊要素影响对立异药安全性和有效性的点评。

  假如在探究性和确证性临床研讨前未调查食物对新药体内露出的影响，且临床研讨中受试者的饮食和服药状况未加操控，则食物对露出量的影响可搅扰对立异药安全性和有效性成果的点评剖析，或许导致研讨成果的过错解读，影响立异药研制。

  应对立异药确认的和或许的发生药物彼此效果的要素如代谢酶、转运体等展开临床药物彼此效果（Drug-Drug Interaction, DDI）研讨，研讨成果将辅导后续临床研讨入排规范、联合用药、剂量调整等规划问题，并将作为阐明书中相关内容的编撰依据。

  一般可依据体外酶学、转运体等研讨成果，决议DDI研讨展开的机遇，以及决议需调查的或许影响立异药体内露出的代谢酶或转运体等。假如依据临床前试验或临床研讨成果清晰了特定代谢酶或转运体对药物的代谢或转运起主导效果，或药物对首要的代谢酶或转运体有显着按捺或诱导效果，主张展开相应的临床DDI研讨。对临床用药有辅导含义的DDI研讨，应在立异药注册申报前完结。

  在临床开发的前期展开DDI研讨，有助于后续成药性点评、剂量调整主张以及探究性和确证性临床研讨的入排规范规划。不然，在取得DDI研讨成果前，一般需求在后续临床研讨中规划相对严厉的入排规范，以保证受试者的安全性和/或有效性。假如不能经过临床研讨方案中的入排规范操控DDI的危险，则需求选用依据DDI影响的程度对立异药进行剂量调整的研讨规划。

  当药物经多种代谢酶代谢且各代谢酶均对药物的代谢起要害效果时，或许需求展开多项体内DDI研讨。这些研讨可以在全体立异药临床研讨战略中进行合理安排。

  在后期点评安全性和有效性的临床研讨中，可以搜集患者兼并用药信息，经过患者集体药代动力学等办法点评前期的健康志愿者DDI研讨成果是否适用于患者人群，并有助于发现或许的新的DDI。

  立异药拟开发适应症人群包含肝脏和/或肾脏功用不全患者时应考虑展开相关患者人群的PK研讨。

  主张在立异药临床研制进程中点评肝/肾功用不全对药物PK的影响，以使肝/肾功用不全患者可以考虑被归入后续临床研讨中。

  肝脏和肾脏作为两大最重要的药物代谢和分泌途径，对大都立异药物尤其是化学药物的PK都或许发生有临床含义的影响。肝功用或肾功用不全的患者对一些立异药体内露出量或许有必定程度的影响，然后或许影响临床用药安全有效性。假如立异药获批上市后不扫除会有肝功用不全或肾功用不全患者用药，依据药物特性、代谢、分泌机制及给药途径等，若无法扫除肝/肾功用不全对立异药体内露出量无影响，则在上市前展开肝功用和/或肾功用不全患者人群的PK等研讨是必要的。

  肝功用不全患者的肝酶代谢才能和胆道分泌功用或许会有不同程度的下降，这对首要经肝脏代谢或分泌的立异药PK或许发生不同程度的影响，且毒性或许活性代谢物的发生也会受到影响，故立异药一般需求展开肝功用不全人群的PK研讨。研讨成果将用以辅导后续临床研讨受试人群的用药剂量调整，并辅导阐明书编撰。

  肾功用不全患者因为肾脏病理改动，导致肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功用发生改动，然后对首要经过肾脏分泌的立异药发生不同程度的体内PK的影响。即便非首要经过肾脏消除的立异药，其吸收、蛋白结合率、安排散布乃至其在肝脏和肠道的代谢酶和转运体也会在肾功用下降的状况下发生改动。一般立异药需求展开肾功用不全患者体内PK研讨。研讨成果将用以辅导后续临床研讨相关研讨人群的用药剂量调整，并辅导阐明书编撰。

  主张在立异药临床研制进程中，尽早点评肝/肾功用不全对药物PK的影响，意图是经过前瞻性的研讨进行恰当的剂量调整，以使肝/肾功用不全患者可以考虑被归入后续临床研讨中。

  除非拟上市适应症或人群确认不包含儿科患者人群，其他状况一般需在同意儿科人群用药前展开儿科人群研讨。研讨成果用以辅导儿科人群用药方案的拟定。

  儿童的生长发育和疾病状况等要素或许会不同程度影响药物的吸收、散布、代谢和分泌，导致儿童和成人之间、不同年纪段患儿之间的露出量以及临床的获益和危险均或许不同。因而，在考虑到方针适应症人群年纪的根底上，如有必要展开儿科人群研讨，应优先在较大年纪段的患儿中展开儿科人群PK研讨。

  在立异药临床研讨前期阶段，或许经过相对生物利费用研讨调查不同的处方、工艺、剂型、规范、给药途径等状况下的露出量和吸收速率的相似性状况，或结合立异药理化性质和拟开发的方针适应症特色等，不断完善立异药制剂的处方和工艺，为立异药后续开发供给依据。

  有时需考虑展开肯定生物利费用研讨。比方立异药一起开发静脉和非静脉给药剂型时，此刻可经过肯定生物利费用研讨取得非静脉给药途径的肯定吸收百分数。

  立异药要害临床研讨前乃至上市前（完结要害临床研讨后）改动剂型、改动出产场所或扩大出产批量等状况时，需按照相关辅导准则要求，充沛点评其对制剂功能的影响，依据危险点评成果展开研讨，必要时需展开生物等效性研讨，以支撑与此前完结临床研讨数据的可桥接性。详细要求主张参阅相关技能辅导准则。

  临床研讨全进程中都有展开生物利费用/生物等效性研讨的或许性。较晚展开要害生物利费用/生物等效性研讨或许有必定危险，比方发生药学严重改动的制剂的要害临床研讨现已展开乃至现已完结，可是改动前后的制剂的生物等效性研讨成果未能到达生物等效，则运用两种制剂取得的临床研讨数据将或许无法桥接。

  广义的药物效应包含效果和不良反响。本辅导准则中药物效应相关内容适用于依据药物效果机理的上述两种不同的效应。

  生物标志物在量效联系研讨中被广泛运用，可被定量、动态检测。生物标志物对立异药临床研讨规划和上市剂量挑选供给依据。

  生物标志物的改动对药物效果机理进行验证的一起，可对药物效应进行定量、动态地点评。

  假如药物靶点在健康志愿者和患者人群都存在，药物效应研讨可以最早开端于健康志愿者的前期临床研讨。为了尽早了解认知药物的药理学特性，主张尽早搜集生物标志物信息，不断依据新取得的研讨数据进行PK/PD剖析。

  在患者人群中进行的前期临床研讨，药效学方针除了与药物效果靶点相关的生物标志物外，也可以是代替结尾，比方血压、血脂、糖化血红蛋白或许肿瘤呼应率等。

  代替结尾一般具有循证医学依据，与临床结尾存在清晰的相关性，而且这类方针一般在短期临床研讨中可定量、动态调查。这类方针尽管不是金规范的临床结尾，但其对立异药用法用量的挑选具有重要辅导含义，而且对临床结尾的猜测十分重要。因为代替结尾较临床结尾可在相对前期取得反响成果，是拟定和优化患者人群用法用量常用的具有可行性的点评方针。

  临床结尾是立异药研制药效学的最佳方针。临床结尾一般需求较长时刻发生改动，需求较长时刻的随访调查，所以相应临床研讨周期长、样本量大、本钱高。但也正因如此，立异药剂量优化仍然可以继续经过以临床结尾金规范为药效学方针的确证性临床研讨进行。在大样本量的确证性临床研讨中，以患者为受试者的整个人群和各种亚集体的量效联系都具有满足数据进行量化，然后支撑以终究临床结尾为辅导，进行整个患者人群和不同亚集体的最优化用法用量的拟定。故很有必要针对确证性临床研讨和其他相关研讨成果进行量效联系剖析，挑选用以申报上市的最优用法用量。

  跟着体内研讨数据的堆集，体外药效学研讨数据的权重一般逐渐下降，可是关于某些适应症，体外药效学研讨对后期临床研讨的含义十分严重。比方抗感染药物，一般经过体外药效学研讨取得药物对病原体的灭菌效果以及其他重要的药效学方针，对临床研讨的剂量挑选和给药频率有重要的辅导含义。有些特别状况下无法展开人体研讨，体外药效学研讨数据可以作为PK/PD剖析的支撑性依据。

  在支撑立异药上市的确证性临床研讨之前，一般经过展开探究性临床研讨探究适宜的患者人群、剂量、给药时刻和给药频率等。从临床药理学剂量优化的视点，探究性临床研讨一般包含对多个剂量水平或许不同给药频率等不同给药方案的探究，研讨成果为确证性临床研讨的用法用量供给重要依据。

  关于某些适应症，前期临床研讨的效果和安全性方针不能精确猜测长时间临床效果和安全性方针，从临床药理学剂量优化的视点，确证性临床研讨可考虑挑选不同剂量水平进行以长时间临床效果和安全性为结尾方针的研讨，然后以长时间临床效果和安全性方针为根底，优化终究全体患者和各个亚集体的用法用量。主张在确证性临床研讨中搜集尽或许多患者的PK数据，以便进行患者集体药代动力学剖析和露出-效应联系剖析，为用法用量和药品阐明书的编撰供给理论依据。

  药物有时引起心室复极化推迟，表现为心电图QT间期延伸，有潜在或许出现顶级改动性室性心动过速（TdP），然后导致猝死。关于立异药，一般需结合非临床和临床的研讨数据，归纳点评QT间期延伸的危险。

  ICH要求一切具有体系生物利费用的非抗心律反常药物在上市前需进行QT/QTc间期延伸以及潜在致心律反常效果的临床研讨。包含全面QT研讨（TQT研讨）或血药浓度－QTc（CQT）间期定量剖析研讨。

  QT/QTc间期延伸临床研讨一般在健康志愿者中进行，出于安全性考虑时可以挑选患者人群。CQT研讨可在前期单次给药剂量递加和屡次给药剂量递加阶段展开。如需进行TQT研讨，一般在确证性临床研讨开端前完结。确证性临床研讨规划前需取得QT/QTc间期延伸临床研讨成果或CQT剖析成果，以辅导确证性临床研讨规划是否需求心电图的亲近监测。

  药物给药剂量、体内露出量、药物效应之间的联系及其影响要素和或许的机制，是立异药临床药理学研讨的核心内容，贯穿临床研制一直。露出-效应联系关于辅导立异药后续研制决议方案（如是否有必要继续研制等）、临床研讨方案规划、用法用量方案、方针适应症人群的挑选、效果确证、危险管控办法的拟定、药品阐明书编撰等具有重要含义。一起，露出-效应联系还有助于前期的PoM和PoC。

  露出-效应联系是连接给药剂量和药物效果/安全性方针的重要内容。在整个剂量-露出-效应的依据链中，PK量化了剂量和露出量之间的联系以及个别间露出量差异的要素，而露出-效应联系则进一步量化了药物露出量和效果/安全性方针的联系以及不同亚集体乃至不同个别在效果/安全性方针上的差异及其影响要素。

  依据前期生物标志物或许代替结尾的露出-效应联系剖析，可以辅导后续临床研讨的用法用量的挑选和优化等。而依据临床结尾的露出-效应联系剖析，可以作为药物有效性的重要依据，也可以用于点评获益危险比，以及引荐拟注册的用法用量等。

  主张跟着临床研讨数据的不断堆集，对药物的露出-效应联系进行继续完善和更新。

  立异药进入人体临床研讨伊始，主张尽早展开剂量-露出-效应联系研讨和剖析。可考虑在单次/屡次剂量递加等前期研讨阶段搜集和检测药物有效性和安全性相关方针。药效学方针选取时，应重视所选取方针与临床结尾的相关性状况，相关性越强，露出-效应联系剖析成果越牢靠，据此挑选的用药方案则越有利于后续临床研讨尤其是要害临床研讨的展开，能更好反映立异药实在的获益和危险状况。露出-效应联系剖析贯穿整个立异药研制进程，是进步临床研讨成功率的根底。

  依据个别密布PK数据的非房室模型和房室模型剖析办法在量化小样本均匀PK参数范畴有重要效果，比方生物利费用和生物等效性研讨、食物影响研讨、DDI研讨、肝/肾功用不全等特别人群患者研讨等，都依据此类研讨办法。经典PK研讨一般选用描绘性计算办法陈述研讨成果，开端描绘药物的PK、PD及安全性特征。

  依据模型的研讨办法运用于立异药研制的各个阶段，常用模型包含集体药代动力学模型、PBPK模型、依据模型的荟萃剖析、露出-效应联系剖析、疾病展开模型等。

  患者和/或健康志愿者的密布和稀少PK、PD数据，在集体剖析办法中都可以被选用。集体剖析办法的优势是可以量化PK、PD的个别间变异和随机变异，并剖析变异来历，结合药物露出-效应联系剖析的成果，判别是否需求对某些特别人群进行相应的剂量调整。

  跟着立异药研制常识的堆集，一些跟人体相关的影响药物PK的共性常识逐渐完善，可以被用于构建PBPK模型。这种剖析办法可以用于辅导DDI等研讨。运用此类模型作为申报注册的支撑性依据时，主张提早与监管部门交流。

  近年来，一些新技能的理论和办法得到了快速展开，逐渐运用于立异药临床药理学（包含定量药理学）研讨中的露出-效应联系剖析、用法用量规划和优化等范畴，如定量体系药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）、机器学习（Machine Learning）、人工智能（Artificial Intelligence, AI）等。立异药开发人员可以在科学合理的条件下，选用这些新技能进行研讨探究。选用新技能和新办法时，应有科学的点评或验证。

  在今世立异药研制全进程中，临床药理学各项研讨的研讨规划、展开机遇等都发生了改动，具有必定的灵活性，可依据详细药物的全体临床研讨战略和进程进行规划考虑。这些研讨意图不同的临床药理学研讨项目可以独立展开，也可以规划为答复不同问题的组合研讨，或许将具有特定研讨意图的临床药理学研讨嵌套在其他临床研讨中进行。

  前文所述的各项临床药理学研讨可以进行独立研讨规划，采纳别离展开某项研讨的战略展开研讨。此刻，可以防止或削减研讨成果解读时的彼此搅扰问题。独立研讨规划的临床药理学研讨成果将更实在牢靠反映单一要素下立异药的PK、PD特征，比方剂量-露出联系、食物影响等问题，一般可作为编撰阐明书相关内容的稳健依据。

  有些状况下，不同临床药理学研讨项目或许可以兼并到同一个研讨中，即在同一个研讨中调查和答复不同临床药理学问题。比方在前期单次/屡次剂量递加研讨中一起展开开端物质平衡研讨或CQT研讨，一起探究性调查食物影响或某项代谢酶/转运体的DDI状况等。

  此刻，应充沛重视和详细剖析该项兼并研讨的方案规划的科学合理性及可施行性，并充沛评论该项兼并研讨的数据成果关于答复不同临床药理学问题（研讨意图）的牢靠性，应重视不同临床药理学问题之间的彼此影响。

  某些临床药理学研讨可以经过恰当规划嵌套在安全有效性临床研讨中，可依据不同的研讨意图，调查悉数或部分受试者的PK或PK/PD。

  为了更好点评药物的医治窗，鼓舞搜集临床研讨中尽或许多的受试者PK数据，从前期单次和屡次给药剂量递加健康志愿者或患者的PK数据到确证性临床研讨患者的PK数据。

  化学药立异药和生物制品立异药的临床药理学研讨的必要性和研讨规划等考量也有所不同。

  相关于化学药物结构已知，大大都的生物制品是杂乱的混合物，其掩盖面广，包含疫苗、血液制品、细胞医治、基因医治和医治性蛋白药物等。其间医治性蛋白药物与化学药物的研讨办法较为挨近，但因分子结构存在较大差异，二者的临床药理学研讨也存在不同之处。

  在药物吸收方面，与大大都医治性蛋白药物经过肠道外途径给药不同，化学药物的结构、理化性质和生化特功能使其经过被迫分散或自动转运进入细胞和/或细胞核而发生药理学效果。大都化学药物经过优化后可以做到口服给药。在研制进程中一般会触及到食物影响和与按捺胃酸药物的彼此效果的研讨。

  化学药物在体内经过代谢酶代谢时，或许构成活性代谢产品，自身也或许是代谢酶的按捺剂或诱导剂；其体内进程一起受转运体的调理，也有或许按捺或诱导转运体。需依据体外代谢酶和转运体的研讨成果来拟定DDI以及物质平衡等临床药理学研讨方案。

  在考虑和规划遗传药理学研讨时，化学药物应留意所触及的代谢酶和转运体是否存在基因多态性，并依据基因多态性或许发生的影响挑选不同的研讨办法。

  关于医治性蛋白药物，其在体内经催化降解为小的多肽或氨基酸并经过肾脏排出体外，或进一步参加到氨基酸循环。物质平衡研讨对确认医治性蛋白药物的代谢及分泌办法一般含义不大。医治性蛋白药物的DDI研讨的考虑首要有以下方面：（1）自身是炎性因子或可以调控炎性因子，然后改动代谢酶的表达，（2）经过影响生理进程（比方胃排空），然后改动其他药物的吸收，（3）影响其他药物效果的靶点或靶点介导的药物消除而发生DDI，（4）经过影响FcRn而发生DDI，（5）为免疫按捺剂，经过影响免疫原性而发生DDI。针对医治性蛋白药物消除和代谢的特定研讨（比方微粒体、全细胞或安排匀浆研讨）以及体外代谢物判定的必要性和可行性，应视详细状况而定。

  在特别人群研讨中，比方肝/肾功用不全人群中，需求归纳考虑方针适应症人群的肝/肾功用水平，肝脏和肾脏在药物铲除进程中的奉献程度。比方药物首要经肝脏代谢（如医治性蛋白药物在肝脏降解）时，应考虑并规划肝功用不全人群研讨。当药物首要经肾脏排出（如医治性蛋白药物分子量小于69KDa）时，应考虑并规划肾功用不全人群PK研讨。

  FcRn存在必定的基因多态性。当医治性蛋白药物包含Fc段且需求时，可视状况考虑和点评FcRn基因多态性对药物PK和有效性的影响。

  免疫原性的调查应贯穿医治性蛋白药物整个临床研讨一直。免疫原性问题或许影响生物制品立异药体内PK特征，乃至影响立异药临床安全和有效性成果。

  在立异药申报上市申报材料的临床药理学概述性内容中，应供给一切临床药理学研讨项意图列表。应扼要介绍已完结的非临床相关研讨成果，以协助论述药物效果机制（Mechanism of Action，MoA）、解说人体PK、PD（包含效果和安全性）数据等，比方渗透性、血脑屏障、蛋白结合、肝脏代谢和DDI等。应扼要总述各项人体临床药理学研讨成果，比方健康志愿者和/或患者的PK、PD和PK/PD联系的研讨，以及内涵和外在要素对PK和PK/PD联系的影响等。应扼要论述研讨规划和数据剖析的要害信息，比方研讨剂量的挑选、研讨人群、调查的内涵或外在要素的挑选、PD结尾的挑选以及选用经典办法或许依据模型等办法搜集和剖析数据用于点评PK、PD等。

  立异药上市申报材猜中应按照法规要求提交每一项独立临床药理学研讨的详细内容，包含研讨方案（需供给每次方案的修订版别、修订依据、道德批件等）、计算剖析方案、研讨总结陈述等。恰当状况下，剖析体内研讨成果时，应结合体外研讨数据，进行体内-体外相关性剖析。应重视PK和PD成果的反常数据，充沛剖析个别间和个别内变异及其带来的临床影响。

  应提交完好的药代动力学研讨陈述、集体药代动力学研讨陈述、露出-效应联系剖析陈述等。除惯例申报材料要求外，应在研讨陈述中供给全面的PK参数。集体药代动力学研讨陈述和露出-效应联系剖析陈述等应按照国内外相关法规和辅导准则要求供给全面的原始数据和程序代码等，并阐明用于数据剖析的软件及相应版别等。除了描绘性数据成果剖析之外，主张尽或许一起运用图表等方式直观出现研讨成果和依据相应成果做出的相关决议方案。

  依据临床结尾方针或其他结尾方针进行的露出-效应联系剖析来支撑药物效果或许要害临床研讨剂量和申报上市剂量时，应在露出-效应联系剖析陈述中详细论述所挑选方针的科学合理性，以及与临床结尾的相关性。

  假如某项临床药理学研讨展开了多个独立研讨，比方某立异药展开了多个独立的PK研讨，此刻应依据数据汇总和剖析数据集状况，收拾相关内容，并完好递交到监管组织。将多项独立研讨成果进行汇总剖析和解读，并构成临床药理学研讨总结陈述，此刻应充沛剖析不同研讨的要害规划（比方不同的研讨剂量、采血点、给药周期、给药频率等）的异同点，以及关于汇总数据剖析的可行性和成果解读的影响等。

  立异药申报上市的一起，应依据阐明书拟定的相关法规要求，结合非临床和临床等研讨成果草拟阐明书内容，并提交监管部门。

  假如应展开但未展开某项临床药理学研讨，需在申报材猜中充沛论述科学合理性和原因，一起论述阐明书中相关项意图编撰内容及其科学考虑等。

  关于稀有病用药和附条件同意上市等特别状况，可结合药物特性、方针适应症患者和临床需求等状况详细问题详细评论和归纳点评。

  5. 国家药品监管管理局. 《模型引导的药物研制技能辅导准则》. 2020年12月.

  6. 国家药品监管管理局. 《集体药代动力学研讨技能辅导准则》. 2020年12月.

  7. 国家药品监管管理局. 《儿科用药临床药理学研讨技能辅导准则》.2020年12月.

  8. 国家药品监管管理局. 《儿科人群药代动力学研讨技能辅导准则》.2014年7月.

  9. 国家药品监管管理局. 《药物彼此效果研讨技能辅导准则（试行）》. 2021年1月.

  10. 国家药品监管管理局. 《医治性蛋白药物临床药代动力学研讨技能辅导准则》. 2021年2月.

  11. 国家药品监管管理局. 《化学药立异药临床布次和屡次给药剂量递加药代动力学研讨技能辅导准则》.2021年12月.

  12. 国家药品监管管理局. 《肾功用不全患者药代动力学研讨技能辅导准则》. 2021年12月.

  13. 国家药品监管管理局. 《新药研制进程中食物影响研讨技能辅导准则》. 2021年12月.

  14. 国家药品监管管理局. 《立异药人体生物利费用和生物等效性研讨技能辅导准则》.2021年12月.