药物临床实验的一般考虑辅导准则（以下称辅导准则），是现在国家食品药品监督管理总局关于研讨药物在进行临床实验时的一般考虑。拟定本辅导准则的意图是为请求人和研讨者拟定药物全体研制战略及单个临床实验供给技能辅导，一起也为药品技能点评供给参阅。别的，已上市药品添加新适应症等进行临床实验时，可参照本辅导准则。本辅导准则首要适用于

  药物临床实验有必要遵照国际医学大会赫尔辛基宣言，履行国家食品药品监督管理总局发布的《药物临床实验质量管理规范》等相关法律法规。

  展开任何临床实验之前，其非临床研讨或以往临床研讨的成果有必要足以阐明药物在所引荐的人体研讨中有可接受的安全性根底。

  在整个药物研制进程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行点评，以点评临床实验或许给受试者带来的安全性危险。关于正在或即将进行的临床实验方案，也应进行必要的调整。

  药物研制的实质在于提出有用性、安全性相关的问题，然后经过研讨进行答复。临床实验是指在人体进行的研讨，用于答复与研讨药物防备、医治或确诊疾病相关的特定问题。一般选用两类办法对临床实验进行描绘。

  按研制阶段分类，将临床实验分为Ⅰ期临床实验、Ⅱ期临床实验、Ⅲ期临床实验和Ⅳ期临床实验。

  按研讨意图分类，将临床实验分为临床药理学研讨、探究性临床实验、确证性临床实验、上市后研讨。

  两个分类体系都有必定的局限性，但两个分类体系互补构成一个动态的有实用价值的临床实验网络。

  （实心圆代表在某一研制阶段最常进行的研讨类型，空心圆代表某些或许但较少进行的研讨类型）

  概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应能够转化成临床获益，一般在前期临床研讨阶段进行，用以探究安全耐受剂量下有用性的信号，下降临床开发危险。

  临床药理学研讨的意图是点评耐受性，明晰并描绘药代动力学及药效学特征，探究药物代谢和药物相互效果，以及点评药物活性。

  探究性临床实验的研讨意图是探究方针适应症后续研讨的给药方案，为有用性和安全性确证的研讨规划、研讨结尾、办法学等供给根底。

  确证性临床实验的研讨意图是确证有用性和安全性，为支撑注册供给获益/危险联系点评根底，一起确认剂量与效应的联系。

  上市后研讨的意图是改善对药物在一般人群、特别人群和/或环境中的获益/危险联系的知道，发现罕见不良反应，并为完善给药方案供给临床根据。

  在药物临床研制战略上，应选用以方针为导向的临床实验研制形式。整个临床研制方案要设定明晰的终极方针与明晰的研讨途径；每个详细的临床实验应有明晰的实验意图。

  临床实验的进程，是一个不断决议方案的进程。在每个临床实验完毕后，都应及时进行阶段性获益与危险点评，以决议停止或继续进行临床研制。如有数据提示有明晰危险（缺少有用性或存在安全性问题），临床实验应尽早停止。假如数据提示研讨药物有研制远景，临床实验应在已有研讨数据支撑的根底上，逐渐向前推动。临床研制方案应跟着研讨成果而作恰当调整，例如，临床有用性验证的研讨成果或许提示需求进行更多人体药理学研讨。在某些状况下，根据临床实验挑选成果，需求抛弃或改动本来拟定的适应症。

  临床实验应科学地进行规划、施行和剖析，保证实验进程规范、成果科学牢靠，并完好真实地出现在临床实验陈述中。

  一般状况下，临床实验中样本量预算是根据有用性考虑，关于安全性点评的样本量不必定充沛。安全性点评应有满足多的样本量和满足长的露出时刻。在点评非危重患者长时刻用药的安全性时，一般应遵照如下准则：

  在药物临床研制阶段，应定性和定量地描绘药物的安全性特征，临床实验中用于安全性调查的时限，主张与临床拟长时刻用药的时限共同。为充沛露出药物的安全性危险，进行样本量设守时应考虑以下几点：（1）药物的露出时限；（2）露出时限内药物不良事情产生的时刻和程度；（3）不良事情跟着医治时刻延伸的改动趋势。

  一般状况下，关于长时刻用药的非危重患者，露出常见不良事情所需总样本量约为1500例（包含短期露出）。初次不良事情常在开端几个月内出现，以临床医治期6个月为例，约需求300～600例样本量来露出常见的不良事情产生率（例如：全体产生率在0.5%～5%）和改动趋势（添加或削减）。随医治时刻延伸，一些不良事情产生频率和强度有所添加，也有一些严峻不良事情出现在药物医治6个月后，发现此类不良事情需求100例患者至少露出12个月。

  请求人在展开临床实验前应拟定全体临床研制方案。临床研制方案首要考虑两个方面的内容，一方面是考虑非临床研讨中是否具有满足的数据，来辅导临床实验规划中对临床受试者安全性和有用性的考量，以及用于临床实验的研讨药物是否具有安稳的质量根底。另一方面是在以方针为导向的全体临床规划思路下，怎么规划不同阶段及不同研讨意图临床实验。

  非临床研讨的规划应重视与后续临床实验相关的要素：（1）方案在各受试者中的药物总露出量及持续时刻；（2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）方针适应症；（4）在特别人群中运用（例如:育龄妇女）；（5）给药途径。

  归纳已有的毒理、药理、药代动力学等非临床研讨成果，以判别非临床研讨数据对拟进行的临床实验的支撑程度（详细参照相关辅导准则）。

  在初次进行人体临床实验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理学数据进行归纳点评。非临床研讨数据有必要能供给满足的信息用于确认人体开端剂量和安全的露出时刻，一起也能供给研讨药物的药理学及毒理学效果的信息。

  非临床研讨数据是展开临床实验的根底，一起也会对临床实验的研讨方向产生影响。在进行临床实验前，请求人一般应获取以下非临床研讨信息：①药物首要效果的药理学根据（药物效果机制，包含生物标志物等分子靶点研讨等）；②剂量效应或浓度效应联系，以及效果持续时刻；③或许的临床有用给药途径；④一般药理学，包含药物对首要器官体系的药理效果和生理学效应；⑤研讨药物的吸收、散布、代谢和排泄；⑥必要时，还需求相关药物基因组学、蛋白质组学等研讨。

  应充沛地描绘用于临床实验的处方特性，包含任何可取得的生物运费用数据。处方应与药物研制的不同阶段相匹配。较为抱负的是，供给的制剂应适用于进行必定剂量规划内的系列研讨。在药物研制期间，或许运用一种药物的不同处方，运用生物等效性或其他办法将不同制剂相关起来，对解读整个研制方案中临床研讨的成果是恰当重要的。

  新药上市请求应有临床药理学研讨支撑对药物的安全性和有用性的点评。研讨内容首要包含药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-露出量-效应联系、药物相互效果、药物基因组学、定量药理学、特别人群的临床药理学、集体药代动力学等。在不同临床实验阶段，临床药理学的研讨使命和内容又各不相同。

  临床药理学研讨一般在前期临床实验阶段进行，也能够根据药物研制需求在其他阶段进行。临床药理学研讨一般对错医治意图，一般在健康志愿者中进行，以削减疾病自身对成果断定的影响。可是，有些药物，如：细胞毒类药物，对健康人群有危害，只能在患者中进行研讨。

  临床药理学研讨一般选用随机、盲法、对照的实验规划，有些状况也可选用其他规划。

  人体耐受性实验，是为了确认人体最大耐受剂量，也可发现开端出现的人体不良反应的性质。给药办法包含单剂量和多剂量。

  在进行人体耐受性实验前，应把握两个方面的信息，一个对错临床研讨点评定论，另一个是研讨药物或相似药物已有的临床研讨或文献信息。这些信息关于预算人体实验的安全开端剂量，挑选监测临床不良反应的方针具有重要意义。

  耐受性临床实验开端剂量的确认参阅有关辅导准则和相关办法（包含定量药理学办法等）。

  人体初次临床实验的最大引荐开端剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD），应是预期在人体不出现不良反应的剂量。以开端临床剂量给药时应防止在人体出现不良反应，一起挑选的剂量应答应以合理的速度和梯度敏捷到达耐受性临床实验的停止方针（如：根据点评耐受性、药效学或药代动力学特色的判别方针）。

  应在人体耐受性实验前，设定耐受性实验停止规范，即出现哪些不良事情或许到达什么露出浓度时，剂量递加实验应停止。

  设定停止规范时几点考虑：在健康志愿者进行实验时，尽量不要给受试者带来健康危害。应根据药物拟定的方针适应症人群的特色，确认停止实验的规范。别的，关于一些具有潜在高危险药物，还要特别重视来自动物实验的安全性数据与人体安全性之间是否或许存在的种属差异。特别是关于生物制剂以及根据新机理、新靶点、新的信号通路等研制的药物。

  在药物初次用于人体时，一般应首要核算和确认MRSD，然后再进行该剂量的单次给药耐受性实验。关于存在潜在严峻安全性危险的药物，应考虑到因为可参阅的安全性数据有限，动物实验成果与人体之间或许存在的不同等，初次人体耐受性实验应在少量个别进行实验，如生物大分子药物，首例耐受性实验应从单个受试者开端，在得到了安全性数据后再决议进行今后的实验，以下降危险和维护受试者。实验施行组织应具有相应的设备设备和人员。

  一般状况下，屡次给药耐受性实验一般在单次耐受性实验取得成果后再展开，并且一般在取得了单次给药的人体药代动力学实验成果后进行。单次耐受性实验和单次药代动力学实验成果应能够辅导屡次给药耐受性实验的规划，如剂量挑选及给药办法的确认，给药与进餐的联系，不良反应的性质和程度等。

  许多状况下，在单次给药耐受性实验的一起可进行单次药代动力学研讨，屡次给药的药代动力学研讨与屡次给药的耐受性实验一起进行。耐受性实验归于临床前期的安全性探究实验，为取得更为牢靠的研讨成果，假如条件答应主张尽量选用随机、双盲、安慰剂对照的实验规划。

  药物在人体内的吸收、散布、代谢和排泄特征的研讨一般贯穿整个研制方案。开端确认这些药代动力学特征是临床药理学研讨的一个重要方针。药代动力学研讨可参照相关辅导准则。

  药代动力学能够经过多个独立研讨进行点评，也能够作为药效学、安全性和耐受性研讨的组成部分进行点评。药代动力学的研讨在点评药物的体系露出、散布、铲除率、猜测原型药物或其代谢物或许的积蓄及潜在的药物间相互效果等方面尤为重要。

  进行单次给药的药代动力学研讨，旨在了解药物在人体的吸收速度和程度、给药剂量与药物浓度的联系、药物的半衰期等特色。在取得药物单次药代动力学研讨成果后再进行屡次给药的药代动力学研讨，以了解重复给药后药物的吸收程度、药物到达稳态浓度的时刻、药物在体内的积蓄程度等。一般状况下，单次药代动力学研讨取得的药物半衰期的成果，能够为屡次给药药代动力学的给药距离设定供给重要的信息，如关于半衰期短的药物，屡次给药研讨中药物24小时的给药次数或许会需求屡次，还需求结合其他数据如药物的效果机制等进行归纳剖析和判别。

  为了解药物剂量与浓度的联系，应至少进行低、中、高三种剂量的单次和屡次给药的药代动力学研讨，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。

  关于口服药物，一般均应研讨食物对生物运费用的影响，这关于或许改动开释行为的药物更为重要。一般状况下，在单次给药药代动力学研讨中，应挑选一个适合的剂量进行食物对药物影响的研讨。

  特别人群药代动力学信息也应考虑在研讨规划之内，例如:脏器功用障碍（肾脏或肝脏疾患）患者、老年人、儿童、妊娠期及哺乳期妇女及人种亚组等。

  在今后的各期研讨中或许还需求进行包含集体药代动力学在内的，不同类型的药代动力学研讨，以答复针对性更强的问题。

  如前文所述，根据开发药物特征，药效学研讨和血药浓度效应研讨能够在健康志愿者或患者中进行。假如有适合的测定办法，在患者中根据药效学数据能够对药物活性与潜在有用性进行前期点评，并且还能为随后展开的，在方针适应症人群中进行的给药剂量和给药方案的确认供给根据。

  初次在患者中进行以探究有用性为意图临床实验时，可认为是探究性临床实验的开端。

  探究性临床实验一般对受试者进行严厉挑选，以保证受试者人群的同质性，并对受试者进行紧密监测。

  前期的探究性临床实验可选用多种研讨规划，包含平行对照和自身对照。随后的临床实验一般是随机化和对照研讨。

  探究性临床实验的一个重要方针是为确证性临床实验确认给药剂量和给药方案。前期探究性临床实验常选用剂量递加规划，以开端点评药物剂量与效应联系。针对所讨论的适应症，后期探究性临床实验常选用公认的平行组剂量效应规划。探究性临床实验所运用的药物剂量，一般低于临床药理学研讨所提示的最大耐受剂量，假如高于该剂量，应弥补展开相应的临床药理学研讨，以供给必要的数据支撑。

  探究性临床实验的其他意图包含对或许在下一步临床研讨中设定的研讨结尾、医治方案（包含兼并给药）和方针人群（例如：轻度、重度疾患比较）的点评，这些意图可经过亚组数据和多个研讨结尾剖析来完结，其剖析成果可用于进一步的探究性临床实验或确证性临床实验。

  确证性临床实验是为了进一步确证探究性临床实验所得到有关研讨药物有用和安全的开端根据，其意图在于为取得上市答应供给满足的根据。研讨内容触及剂量效应联系的进一步探究，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或兼并用药的研讨。关于估量长时刻服用的药物，药物延时露出的实验一般在确证性临床实验进行，尽管此类研讨或许开端于探究性临床实验。关于长时刻用药和老年人用药临床安全性数据的考虑，本辅导准则未予以论述。确证性临床实验需求为完善药物阐明书供给重要的临床信息。在确证性临床实验一起可进行集体药代动力学研讨、药物基因组学研讨等。

  根据研讨意图，药品上市后研讨能够分为两类：（1）监管部门要求：用以描绘一切根据法规等提出上市后研讨的要求，包含有必要进行的上市后安全性研讨和注册批件中要求完结的研讨内容；（2）自主施行：除监管部门要求以外，请求人或第三方许诺或自行施行的研讨。上市后研讨一般包含以下内容：附加的药物间相互效果、长时刻或大样本安全性、药物经济学，以及进一步支撑药物用于答应的适应症的结尾事情研讨等（例如:死亡率/发病率的研讨等）。

  根据研讨意图和内容，宜挑选恰当的研讨模型或东西来展开相应作业。研讨办法包含临床药理学研讨、临床实验、调查性药物流行病学研讨和荟萃剖析等。不同的研讨办法所得成果价值不同，处理的问题也不同。

  在取得开端的药品上市答应后，遵照相关法律法规等能够进行新适应症和改动适应症的研讨、新给药方案、新给药途径、或其他患者人群的研讨。假如是新剂量、新处方或兼并用药研讨，应添加临床药理学研讨。运用原始研制方案中或上市后研讨及运用中的数据，有能够省掉某些研讨的或许性。

  假如药物间有潜在的相互效果，主张在前期临床研讨阶段进行药物间相互效果研讨。若药物常常兼并运用，有必要在非临床研讨或在人体实验（若或许）中进行药物相互效果研讨，这对已知能改动其他药物吸收或代谢的药物，或自身药代行为会受其他药物影响的药物尤为重要。

  与一般人群比较，特别人群的获益与危险比或许有所不同，或许估量需求调整给药剂量或给药时刻，此种特别人群，应进行专门的临床实验。在肾脏和肝脏功用不全患者中的药代动力学研讨对点评或许产生的药物代谢或排泄的改动至关重要（参照相关辅导准则）。

  假如研讨药物不方案用于妊娠期，妊娠期妇女应被扫除在研讨之外。假如患者在临床实验期间怀孕，一般应停止实验，及时报道德委员会存案，并对妊娠期、胎儿和儿童进行随访点评。相同，方案用于妊娠期的药物临床研讨触及妊娠期妇女，妊娠期、胎儿和儿童的随访点评也非常重要。

  假如可行，应检测药物或其代谢产品在人乳中的排泄。假如哺乳期妇女被招募进入临床实验，应一起监测药物对其婴儿的影响，假如必要，并对该儿童进行随访。

  需求进行的研讨内容，取决于现有对药物的认知，以及由成人和其他年龄组儿童外推的或许性。某些药物或许在前期研制阶段就用于儿童。

  关于希望用于儿童的药物，应在适合的儿童年龄组进行点评。假如临床实验触及到儿童，应从高年龄组开端，然后再扩展至低年龄组。

  药物基因组学研讨可在非临床研讨阶段开端。前期临床实验中，与基因组相关的用药剂量、有用性或安全性的数据尽管遭到样本量的约束缺少确认性，但为后期临床实验（确证性临床实验）的药物剂量和受试人群的挑选供给了根据。从研制战略来讲，在前期临床实验中运用精确有用的给药剂量，挑选合理的患者亚群，结合灵敏且精准的药效动力学生物标志物，或合理的代替性临床结尾，研讨者能够尽早获悉有关药物对靶点的直接调节效果，了解对疾病的有用性等信息，然后到达机理验证，或概念验证的意图。或许为研制的决议方案和导向供给临床根据。

  在方案临床实验的意图、规划、施行、剖析以及编撰陈述时，应遵照以下准则。在研讨开端施行前，每一部分应明晰写入临床实验方案中。

  应明晰地论述临床实验意图。临床实验意图能够是点评药代动力学参数，能够是点评药物的药理、生理和生化效应，也能够是探究或确证研讨药物的有用性或安全性。

  合理的临床实验规划是取得有价值定论的条件。临床实验规划包含平行对照、成组序贯、穿插、析因、适应性规划等，一般主张选用平行对照规划。为到达临床实验意图，请求人应明晰描绘受试人群，挑选合理的对照，论述首要和非有必要结尾，应供给样本量预算根据。根据临床症状、体征和实验室查看方针点评安全性的办法亦应描绘。规划方案中应阐明对提早停止实验的受试者的随访程序。计算剖析方案参照相关辅导准则。

  挑选受试人群应考虑到研讨的阶段性和适应症以及已有的非临床和临床实验布景。在前期实验中受试者的组群变异能够用严厉的挑选规范挑选相对同质的受试者，但当实验向前推动时，应扩大受试人群以反映方针人群的医治效果。

  根据研制进程和对安全性的重视程度，某些实验需求在紧密监控的环境中进行（如住院）。

  除极个别状况外，受试者不该一起参与两个或以上的临床实验。假如没有充沛的时刻距离，受试者不该重复进入临床实验，以保证安全性和防止延滞效应。

  关于男性志愿者，应考虑实验中药物露出对其或子孙的危害。当危害存在时（例如：实验触及有诱变效能或有生殖体系毒性的药物），实验应供给适合的避孕办法。

  临床实验应挑选合理的对照。对照有下列类型：安慰剂对照、阳性对照、自身对照、实验药物剂量间对照、无医治对照、前史对照等。对照的挑选应根据实验意图而定，在道德学危险可控的状况下，还应契合科学性的要求。一般主张选用安慰剂对照，假如挑选其他的对照，主张事前交流。前史（外部）对照经过证明后，在极个别状况下也能够选用，但应特别注意推论过错或许增大的危险。

  阳性对照药物要慎重挑选，一个适合的阳性对照应当是：（1）公认的、广泛运用的；（2）有杰出循证医学根据的；（3）有用性预期可重现的。实验规划中还应充沛考虑相关的临床发展。

  实验规划受研讨疾病、研讨意图和研讨结尾的影响。样本量巨细的估量应根据医治效果巨细的预期、变异程度的预估、计算剖析办法、假阳性过错率、假阴性过错率等来确认。在某些状况下，确认药物的安全性需求更大的数据集。

  应明晰界说研讨方针，包含方针的特点（定性、定量、半定量），及其详细调查办法。

  实验结尾是用于点评与药代动力学参数、药效学测定、药物有用性和安全性等药物效果有关的研讨方针。首要结尾应反映首要的临床效果，应根据研讨的首要意图挑选；非有必要结尾用于点评药物其他效果，能够与首要结尾相关或不相关。实验结尾及其剖析方案应在研讨方案中预先阐明。

  代替结尾是与临床结尾相关的方针，但其自身并不是临床获益的直接根据。仅当代替结尾极或许或已知能够合理地猜测临床结尾时，代替结尾才能够作为首要方针。

  用于点评临床结尾的办法，不管是片面或是客观的，其精确度、精确度及呼应性（随时刻改动的灵敏度）应是公认的。

  在对照实验中，随机化分组是保证受试组间可比性和减小挑选偏倚的优先考量。随机化的办法一般选用区组随机化法和/或分层随机化法。当需求考虑多个分层要素时，可选用动态随机化合理分配受试者以坚持各层的组间均衡性。

  根据盲态程度，可分为双盲、单盲和敞开。盲法是操控研讨成果偏倚的另一个重要手法。双盲实验是指受试者、研讨者、与临床有关的申办方人员均不知晓受试者的处理分组；单盲实验是指受试者不知晓处理分组。双盲实验中以安慰剂为对照的实验常选用单模仿技能保持实验盲态；以阳性药品为对照的，假如阳性药品感官上与实验药物可区别或给药办法不同，应选用双模仿技能保持实验盲态。假如模仿难以完结，能够运用其他遮盖办法完结双盲，方案中应明晰遮盖技能的操作规程。不管盲态程度怎么，数据管理人员和计算剖析相关人员均应处于盲态。一般主张选用双盲实验规划。

  用于点评受试者对实验药物运用状况的办法应在实验方案中写明，切当的运用状况应记录在案。

  药物研制应根据本辅导准则的要求施行。研讨者有必要遵照实验方案；假如研制方案需求修正，有必要供给研讨方案附件以阐明修正的合理性并及时送道德委员会报批。在研制中有必要及时供给不良事情陈述并应记录在案。向相关监管组织快速陈述安全性数据。

  计算剖析方案中应考虑受试者的分配办法、效应方针的假设检验办法，计算剖析应尽或许遵照意向医治准则（ITT），掉落和违反方案受试者应在剖析时予以考虑。随机入组后被除掉的受试者应尽或许少，若除掉则有必要列出除掉的详细原因。应阐明所运用的计算办法以及计算剖析软件及其版别。方案的期中剖析的时点挑选也应在方案中阐明。

  临床实验数据的剖析应与实验方案中预先设定的方案相共同，任何与方案的违背都应在陈述中阐明。

  有些实验中提早完毕实验是预先方案的，在这种状况下，实验方案中应阐明总I类过错率（假阳性率）的操控状况。研讨进程中如触及到样本量再调整，应供给调整的根据，并主张在盲态下进行调整，调整后的样本量应大于原方案中方案的样本量，并阐明这样的调整不会危害实验的完好性。

  在一切临床实验中都应收集安全性数据，以图形或列表的办法出现，应根据不良事情的严峻程度和与研讨药物的相关性分类剖析。

  实验数据的计算剖析方案、计算剖析陈述以及研讨陈述的编撰参照相关辅导准则。